Ассоциация полиморфизмов генов-транспортеров RFC1 И MDR1 С терапевтическим ответом на метотрексат у больных ревматоидным артритом
Аннотация
Ревматоидный артрит (РА) – «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета». Ведущее место в терапии РА занимает метотрексат (МТ). На сегодняшний день противовоспалительная терапия МТ у больных РА осуществляется эмпирически с наблюдательной тактикой в отношении эффективности. При этом у ряда индивидуумов цели лечения, направленного на замедление прогрессирования болезни, могут быть не достигнуты. Это делает актуальным поиск различных прогностических маркеров эффективности МТ. По данным литературы последних лет внимание исследователей акцентировано на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP - single nucleotide polymorphism) ряда генов фолатного цикла, регулирующих механизм действия МТ, в том числе процессов его внутри- и внеклеточного транспорта.
Цель исследования: оценить прогностическую роль однонуклеотидных полиморфизмов генов транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 С3435Т в формировании терапевтического ответа на МТ у больных РА.
Материалы и методы. Исследуемую группу составили 85 больных с достоверным диагнозом РА, которым была инициирована противовоспалительная терапия МТ в дозе от 10 до 17,5 мг/нед. Мониторинг эффективности проводился через 6 месяцев лечения по динамике индекса DAS28. В процессе наблюдения определены «ответчики» и «неответчики» на МТ. Амплификация полиморфизмов генов транспортеров RFC-1 и MDR1 выполнена методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. В группах «ответчиков» и «неответчиков» обнаружены тенденции к различиям в частоте встречаемости аллелей и генотипов RFC-1 80G>A и MDR1 C3435T и достоверные различия по частоте встречаемости их определенных генотипических комбинаций. Так, комбинация RFC-1 80AG+MDR1 3435CT преобладала у пациентов с эффективностью МТ (OR=0,2; 95% CI 0,05 – 0,76; р=0,019), а комбинация RFC-1 80AG+MDR1 3435TТ превалировала у больных, резистентных к лечению (OR=4,7; 95% CI 1,2 – 18,7; р=0,027).
Выводы. Полиморфизмы транспортеров RFC-1 80G>A и MDR1 С3435Т могут играть роль в терапевтическом ответе на МТ, но влияют на это не столько их изолированные мутации, сколько межгенные взаимодействия.
Скачивания
Литература
2. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018; 46(1):32-39. [Galushko EA., Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1):32-39. (In Russ.).] doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
3. Зинчук И.Ю., Амирджанова В.Н. Социальное бремя ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):331-335. [Zinchuk IY., Amirdzhanova VN. Social burden of rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(3):331-335. (In Russ.).] doi: 10.14412/1995-4484-2014-331-335
4. Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-433. [Nasonov EL. Methotrexate in rheumatoid arthritis – 2015: new facts and ideas. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):421-433. (In Russ.).] doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433
5. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; 456 с. [Rheumatology. Russian clinical guidelines. Edited by EL. Nasonov. M.: GEOTARMedia, 2017; 456 p. (In Russ.)].
6. Halilova KI, Brown EE, Morgan SL, et al. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? Int. J. Rheumatol. 2012;2012:1155-1162. doi: 10.1155/2012/978396
7. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., и др. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств. Terra medica. 2011;64(1):4-9. [Sychev DA., Muslimova OV., Gavrisyuk YeV. Pharmacogenetic technologies of personalized medicine: value for drug therapy optimisation. Terra medica. 2011;64(1):4-9. (In Russ.).]
8. Rangannathan Р, McLeod H. Methotrexate pharmacogenetics. The first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1366-1377. doi: 10.1002/art.21762
9. Owen SA, Hider SL, Martin P, et al. Genetic polymorphisms in key methotrexate pathway genes are associated with response to treatment in rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics J. 2013;13(3):227-234. doi: 10.1038/tpj.2012.7
10. Davis LA, Polk B, Mann A, et al. Folic acid pathway single nucleotide polymorphisms associated with methotrexate significant adverse events in United States veterans with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2014;32(3):324-332.
11. Hashiguchi M, Tsuru T, Miyawaki K, et al. Preliminary study for predicting better methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis. J. Pharm. Health Care Sci. 2016;2(13):2-7. doi: 10.1186/s40780-016-0047-6
12. Matherly LH, Goldman DI. Membrane transport of folates. Vitam Horm. 2003;66:403-56. doi: 10.1016/s0083-6729(03)01012-4.
13. Dervieux T, Kremer J, Lein DO, et al. Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenetics. 2004;14(11):733-739. doi: 10.1097/00008571-200411000-00004
14. Drozdzik M, Rudas T, Pawlik A, et al. Reduced folate carrier-1 80G>A polymorphism affects methotrexate treatment outcome in rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics J. 2007;7(6):404-407. doi: 10.1038/sj.tpj.6500438
15. Swierkot J, Slezak R, Karpinski P, et al. Associations between single-nucleotide polymorphisms of RFC-1, GGH, MTHFR, TYMS, and TCII genes and the efficacy and toxicity of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis. Pol. Arch. Med. Wewn. 2015;125(3):152-161. doi: 10.20452/pamw.2707
16. Pawlik A, Wrzesniewska J, Fiedorowicz-Fabrycy I, et al. The MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004;42(9):496-503. doi: 10.5414/cpp42496
17. Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity. Pharmacogenetics. 2001;11(3):217-221. doi: 10.1097/00008571-200104000-00005
18. Samara S, Irshaid Y, Mustafa K, Association of MDR1 C3435T and RFC1 G80A polymorphisms with methotrexate toxicity and response in Jordanian rheumatoid arthritis patients. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2014;52(9):746-755. doi: 10.5414/CP202098
19. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584
20. Dervieux T, Kremer J, Lein DO, et al. Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenetics. 2004;14(11):733-739. doi: 10.1097/00008571-200411000-00004
21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. 3-е изд. М.: МедиаСфера, 2006; 312 с. [Rebrova OYu. Statistical analysis of medical data. Application package application STATISTICA. 3rd edition. M.: MediaSfera, 2006; 312 p. (In Russ.)].
22. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 720 с. [Rheumatology: national leadership. Edited by EL. Nasonov, VA. Nasonova. M.: GEOTARMedia, 2008; 720 p. (In Russ.)].
23. Muralidharan N, Mariaselvam CM, Mithun CB, Negi VS. Reduced folate carrier-1 80G > A gene polymorphism is not associated with methotrexate treatment response in South Indian Tamils with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2016;35(4):879-85. doi: 10.1007/s10067-015-2917-y.
24. Muralidharan N, Antony PT, Jain VK, Mariaselvam CM, Negi VS. Multidrug resistance 1 (MDR1) 3435C>T gene polymorphism influences the clinical phenotype and methotrexate-induced adverse events in South Indian Tamil rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(8):959-65. doi: 10.1007/s00228-015-1885-0.
25. Boughrara W, Benzaoui A, Aberkane M, et al. No correlation between MTHFR c.677 C > T, MTHFR c.1298 A > C, and ABCB1 c.3435 C > T polymorphisms and methotrexate therapeutic outcome of rheumatoid arthritis in West Algerian population. Inflamm Res. 2017;66(6):505-513. doi: 10.1007/s00011-017-1034-6.
26. Wang S, Zuo S, Liu Z, Ji X, Yao Z, Wang X. Association of MTHFR and RFC1 gene polymorphisms with methotrexate efficacy and toxicity in Chinese Han patients with rheumatoid arthritis. J Int Med Res. 2020;48(2):300060519879588. doi: 10.1177/0300060519879588.
27. Takatori R, Takahashi KA, Tokunaga D et al. ABCB1 C3435T polymorphism influences methotrexate sensitivity in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(5):546-554. PMID: 17181924.
28. Shahira Fathy El Fedawy, Abeer Shehab, Rania A. Abo-Shady et al. The Influence of the MDR1 C3435T Polymorphism on Methotrexate Responsiveness in Rheumatoid Arthritis Patients. Egypt. J. Hosp. Med. 2020;80(2):857-864. doi: 10.12816/EJHM.2020.98917.
Ключевые слова
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.
Наиболее читаемые статьи этого автора (авторов)
- С.В. Беляева, Д.С. Сташкевич, С.Э. Баландина, Д.Э. Мякотина, Полиморфизм гена IL6 у больных COVID-19 русских Челябинской области , Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение: № 4(20) (2022): Вестник ЧелГУ. Образование и здравоохранение
- М.А. Цуканова, Р.В. Попов, А.В. Евдокимов, И.В. Девальд, Д.С. Сташкевич, Генетический полиморфизм толл-подобного рецептора 6 при ревматоидном артрите , Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение: № 4(20) (2022): Вестник ЧелГУ. Образование и здравоохранение
